鞣花酸

产品名称: 鞣花酸
英文名: Ellagic Acid
中文别名:
英文别名: Benzoaric acid; Elagostasine; Lagistase
Cas 号: 476-66-4
产品编码:BP0529
分子式: C₁₄H₆O₈
分子量: 302.194
来源: Widely distributed in higher plants; found by Bate-Smith in 75 genera of dicotyledons and in only one monocotyledonous sp., Hypoxis filiformis
物理性状: Powder
化合物类型: 酚类（Phenols）

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

鞣花酸的HPLC图谱

鞣花酸的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。其中，鞣花酸（Ellagic Acid, EA）作为一种广泛存在于多种水果、坚果及药用植物中的多酚二内酯，因其卓越的抗氧化活性而备受关注。随着现代药理学研究的深入，鞣花酸已从一种简单的抗氧化剂，演变为一个具有多靶点、多通路调控潜力的先导化合物。其CAS号为476-66-4，分子式为C14H6O8。近年来的研究揭示，鞣花酸不仅是有效的ATP竞争性酪蛋白激酶2（CK2）和含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）抑制剂（IC50分别为40 nM，Ki为20 nM），更在结肠癌等多种重大疾病的防治中展现出复杂的调控网络，涉及AMPK、STAT3、BCL-2家族等关键靶点。尽管其成药性面临水溶性差等挑战，但通过结构修饰与新型递药系统的开发，鞣花酸正展现出广阔的转化医学前景。本文旨在系统综述鞣花酸的化学特性、植物来源、药理活性、分子机制、成药性评价及临床应用潜力，以期为该天然产物的深度开发提供科学参考。

化学结构与理化性质

鞣花酸是一种四羟基联苯二甲酸内酯，化学名称为2,3,7,8-四羟基[1]苯并吡喃并[5,4,3-cde][1]苯并吡喃-5,10-二酮。其分子结构由两个并合的六元内酯环（一个香豆素与一个色满酮）通过一个碳-碳键连接而成，形成了高度共轭的平面刚性体系。这种独特的结构是其强大抗氧化能力的物质基础，其分子上的四个酚羟基极易提供氢原子或电子，中和自由基，稳定活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。

从理化性质分析，鞣花酸的分子量为302.1940，理论脂水分配系数（LogP）为1.53，表明其具有一定的亲脂性。然而，其拓扑极性表面积（TPSA）高达141.34 Ų，这主要归因于多个羟基和羰基氧原子，导致其分子间及与水分子间形成强氢键的能力极强。这一特性直接造成了鞣花酸极低的水溶性（约0.0032 mg/mL），成为其口服生物利用度低（通常低于5%）的主要限制因素。在生理pH条件下，鞣花酸可发生部分解离，但其溶解性改善有限。此外，其平面刚性结构可能影响膜渗透性。在安全性初步筛选中，鞣花酸对hERG钾通道无显著抑制作用，提示其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.9（通常认为>1.5为阳性），初步表明其无明显的致突变性，但更全面的遗传毒性评估仍需进行。

植物来源与提取方法

鞣花酸并非以游离形式大量存在于植物中，其主要以鞣花单宁（Ellagitannins）的前体形式广泛分布于石榴皮、石榴籽、草莓、树莓、黑莓、核桃、山核桃、枸杞以及多种药用植物（如桉树、老鹳草等）中。当植物细胞受损（如咀嚼、加工）或鞣花单宁在肠道微生物作用下，其六羟基联苯二甲酸（HHDP）基团可水解并内酯化，释放出游离的鞣花酸。

从植物材料中提取鞣花酸的方法多样，传统方法包括溶剂提取法（常用甲醇、乙醇、丙酮及其水溶液）、热水浸提法等。为提高提取效率和选择性，现代技术已广泛应用，如：
1. 超声辅助提取（UAE）与微波辅助提取（MAE）： 利用物理场破坏细胞壁，显著缩短提取时间，提高得率。
2. 超临界流体萃取（SFE）： 常用CO2作为溶剂，通过调节温度和压力实现选择性提取，过程绿色、无溶剂残留，尤其适用于热敏性成分。
3. 酶辅助提取（EAE）： 利用纤维素酶、果胶酶等破坏植物细胞壁结构，促进鞣花酸释放，条件温和。
4. 固相萃取（SPE）与制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）： 主要用于粗提物的进一步分离纯化，以获得高纯度的鞣花酸标准品或药物原料。

提取工艺的优化需综合考虑原料特性、目标产物形式（游离态或鞣花单宁）、成本及环保要求。

药理活性研究

鞣花酸展现出广泛且强大的药理活性，其核心是抗氧化作用，并由此延伸出抗炎、抗癌、心血管保护、神经保护等多重效应。

1. 抗氧化与抗炎活性： 鞣花酸是已知最强的天然抗氧化剂之一，能直接清除超氧阴离子、羟基自由基、过氧化氢等，并螯合金属离子（如Fe2+、Cu2+）以抑制芬顿反应。通过抑制核因子κB（NF-κB，其关键亚基为RELA/p65）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK，如MAPK1/ERK2）等炎症信号通路的激活，下调环氧合酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及多种促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6）的表达，从而发挥显著的抗炎作用。

2. 抗肿瘤活性： 鞣花酸对多种癌细胞系具有抑制增殖、诱导凋亡、阻滞细胞周期、抑制侵袭转移和血管生成的作用。在结肠癌研究中尤为深入。它能通过激活AMPK（PRKAA1）通路，抑制mTOR信号，诱导自噬和凋亡；下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，破坏线粒体膜电位，促进细胞色素C释放；抑制转录激活因子3（STAT3）的磷酸化与核转位，从而影响其下游与增殖、存活相关的基因转录。此外，鞣花酸还能抑制5-脂氧合酶（ALOX5）活性，减少促炎和促癌的白三烯生成；抑制DNA拓扑异构酶I（TOP1）活性，干扰DNA复制；并可通过抑制P-糖蛋白（ABCB1/MDR1）的功能，逆转肿瘤的多药耐药性。

3. 心血管保护作用： 主要通过抗氧化应激、改善内皮功能、抑制血管平滑肌细胞异常增殖、调节血脂代谢（如降低氧化低密度脂蛋白）以及抗血小板聚集等途径实现，对动脉粥样硬化、高血压等疾病具有潜在防治价值。

4. 神经保护作用： 鞣花酸能够穿透血脑屏障（尽管效率较低），通过清除神经系统的自由基、抑制神经炎症、减少β-淀粉样蛋白聚集和tau蛋白过度磷酸化，在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病模型中显示出保护效应。

5. 其他活性： 还包括抗菌、抗病毒、抗肝纤维化、皮肤光保护（通过吸收紫外线）以及调节肠道菌群（其微生物代谢产物尿石素类可能贡献主要活性）等。

作用机制与分子靶点

鞣花酸的作用机制复杂，具有多靶点特性，其核心机制可归结为直接的酶抑制作用和间接的信号通路调控。

1. 直接靶点抑制：

   • CK2抑制剂： CK2是一种普遍表达的丝/苏氨酸蛋白激酶，在细胞存活、增殖和抗凋亡中起关键作用。鞣花酸作为ATP竞争性CK2抑制剂（IC50 40 nM），能有效阻断CK2对其底物（如Akt、IκB、p53等）的磷酸化，从而促进凋亡、抑制增殖。这在结肠癌等肿瘤治疗中具有重要意义。
   • SHP2抑制剂： SHP2（PTPN11）是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，参与RAS/MAPK、PI3K/Akt等多条促生长和存活信号通路。鞣花酸对SHP2的强效抑制（Ki 20 nM）可阻断其下游致癌信号的传导。
   • ALOX5抑制剂： 直接抑制5-脂氧合酶，阻断花生四烯酸向白三烯的转化，发挥抗炎和抗癌作用。
   • TOP1抑制剂： 与DNA-拓扑异构酶I复合物结合，稳定“可切割复合物”，导致DNA单链断裂积累，触发DNA损伤反应和细胞凋亡。

2. 关键信号通路调控：

   • AMPK通路激活： 鞣花酸可通过上游激酶（如LKB1）或引起细胞内AMP/ATP比值变化，激活AMPK（PRKAA1）。活化的AMPK抑制mTORC1，诱导自噬，并调节能量代谢与细胞生长。
   • 凋亡通路调控： 通过抑制STAT3和NF-κB（RELA）的活化，下调其转录靶点Bcl-2、Mcl-1、Survivin等抗凋亡蛋白；同时可能影响促凋亡蛋白表达，诱导线粒体途径凋亡。其对淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK）的潜在调节也可能影响免疫细胞介导的肿瘤监视。
   • MAPK通路调节： 对MAPK1（ERK2）等MAPK家族成员活性的抑制，是其抗增殖和抗炎作用的重要环节。
   • 多药耐药逆转： 通过直接作用或信号调控，抑制药物外排泵P-糖蛋白（ABCB1）的功能，增加化疗药物在肿瘤细胞内的蓄积。

这些靶点与通路并非孤立，而是构成了一个相互交织的网络。例如，CK2的抑制可间接影响STAT3和NF-κB的活性；AMPK的激活与mTOR抑制可协同促进自噬性死亡。鞣花酸的多靶点特性使其能够同时攻击肿瘤细胞的多个弱点，可能有助于克服单靶点药物的耐药性问题。

成药性评价与药代动力学

尽管鞣花酸药理活性显著，但其成药性，尤其是药代动力学性质，存在明显短板，限制了其直接作为药物应用。

1. 吸收： 口服后，游离鞣花酸在胃肠道的吸收率极低（<5%），主要归因于其低溶解性和高极性。大部分摄入的鞣花单宁在结肠被肠道菌群代谢为吸收性更好的尿石素类（Urolithins A, B等），这些代谢产物被认为是其体内发挥系统作用的主要活性形式。

2. 分布： 有限的药代数据显示，吸收后的鞣花酸在血浆中浓度低，消除快。其较高的TPSA和极性导致其跨膜扩散能力有限，血脑屏障透过性低，但并非完全不能进入中枢神经系统。

3. 代谢与排泄： 鞣花酸在体内主要发生II相代谢反应，如葡萄糖醛酸化和硫酸化，形成结合物。原型药物及其代谢物主要经肾脏随尿液排泄。

4. 成药性优化策略：

   • 结构修饰： 通过酯化、醚化、制备前药（如磷酸酯前药提高水溶性）或合成衍生物，改善其溶解性、脂溶性和代谢稳定性。
   • 新型递药系统： 这是当前研究的热点。包括：
     • 纳米制剂： 制备脂质体、纳米粒、固体脂质纳米粒、聚合物胶束等，提高溶解性，增强肿瘤部位的被动靶向（EPR效应）或主动靶向（配体修饰），延长循环时间。
     • 环糊精包合物： 利用环糊精的空腔包合鞣花酸，显著提高其水溶性和化学稳定性。
     • 磷脂复合物： 与磷脂形成复合物，改善其脂溶性和生物膜渗透性。
   • 联合给药： 与其它化疗药物（如5-氟尿嘧啶、奥沙利铂）或天然产物联用，发挥协同增效作用，降低各自剂量及副作用。

临床应用前景与展望

鞣花酸从“餐桌上的抗氧化剂”向“临床治疗药物”的转化，充满机遇与挑战。

1. 疾病防治领域：

   • 肿瘤辅助治疗与化学预防： 尤其在结肠癌的预防和辅助治疗中前景广阔。可作为功能性食品成分或膳食补充剂用于高风险人群的化学预防；作为辅助药物与常规化疗联用，以增强疗效、减轻毒副作用、逆转耐药。
   • 炎症相关疾病： 用于慢性炎症性疾病，如代谢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、关节炎、炎症性肠病（IBD）等的管理。
   • 心血管与神经退行性疾病： 作为预防性保健成分，用于动脉粥样硬化、认知衰退的早期干预。

2. 剂型开发： 基于其理化缺陷，开发口服纳米制剂、肠溶胶囊、注射用脂质体等先进剂型是走向临床的必由之路。局部用制剂（如用于皮肤光保护、痤疮、口腔黏膜炎的凝胶、乳膏）因其直接给药、规避首过效应，可能更快实现转化。

3. 未来研究方向：

   • 深入机制研究： 利用蛋白质组学、化学蛋白质组学等技术，系统发现和验证其新型分子靶点，阐明其多靶点协同作用的精确网络。
   • 关注代谢产物： 加强对尿石素类等肠道微生物代谢产物的药理、药代及临床研究，它们可能是体内真正的效应分子。
   • 临床转化研究： 开展高质量的人体临床试验，评估不同剂型鞣花酸或尿石素在特定疾病中的安全性、有效性和最佳剂量方案。
   • 个性化医疗： 研究个体肠道菌群差异对鞣花酸代谢及疗效的影响，实现个性化营养与治疗。

结语

鞣花酸作为一种源自大自然的多元酚类化合物，凭借其强大的抗氧化内核和日益明晰的多靶点药理作用机制，已从一个简单的植物化学物跃升为具有重大开发潜力的先导化合物。其在结肠癌等重大疾病模型中展现出的通过调控AMPK、STAT3、BCL-2家族、CK2、SHP2等关键靶点而发挥的抗肿瘤、抗炎等多重效应，揭示了其作为多靶点治疗剂的独特优势。然而，其固有的水溶性差、口服生物利用度低等成药性瓶颈，要求我们必须借助现代药物化学和药剂学手段进行优化改造。通过结构修饰、尤其是基于纳米技术的新型递药系统的开发，有望突破其体内递送障碍，释放其全部治疗潜能。未来，随着基础研究的不断深入和临床转化步伐的加快，鞣花酸及其衍生物或代谢产物有望在肿瘤辅助治疗、慢性病防控等领域实现从“实验室到临床”的跨越，为人类健康贡献一份来自植物的智慧与力量。